李力组合作发现Setd2对3型天然淋巴细胞和肠道免疫的调控作用
发布时间:2022-03-22 18:34:00

      2022年3月15日,上海交通大学生物医学工程学院李力研究组和中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究组合作在国际学术期刊Cell Reports上在线发表了题为"Setd2 determines distinct properties of intestinal ILC3 subsets to regulate intestinal immunity"的最新研究成果,初步阐明了组蛋白甲基转移酶Setd2对3型天然淋巴细胞亚群的表观和转录调控机制。


      SETD2是一种重要的表观遗传调控因子,具有组蛋白甲基转移酶活性。李力研究员在2014年建立了Setd2条件性基因敲除小鼠模型并在生殖发育和疾病等领域展开广泛的功能研究(Zuo et al, J Bio Chem, 2018; Wang et al, PLoS Biol, 2018; Xu et al, Nat Genet, 2019; Ji et al, Nat Commun, 2019; Niu et al, Gut, 2020; Li et al, Hepatology, 2020; Li et al, Cell Proliferat, 2021;Rao et al, Cancer Res, 2021Liu et al, Redox Biol, 2021)。SETD2可以通过调控氧化应激反应来维持肠道上皮稳态并抑制结肠炎和结直肠癌的发生。哺乳动物的肠道细菌可构成一个巨大而复杂的生态系统,而免疫系统是机体抵抗外来病原体的一道至关重要的防线。肠粘膜中存在着人体最大的免疫细胞群体,与多种疾病息息相关。3型天然淋巴细胞(Group 3 innate lymphoid cells,ILC3)是大量存在于肠道的一群固有免疫细胞,在肠道疾病中发挥重要调控作用。但目前,其中的很多机制,尤其是表观遗传调控机制仍不清楚。


      研究人员首先利用组织特异性Setd2基因敲除小鼠模型发现,Setd2的缺失会导致总ILC3细胞自身丰度减少,同时NKp46+ILC3亚群会呈现比例增加且高表达细胞毒性相关分子。而CCR6+ILC3亚群呈现细胞数减少和功能下降,同时伴随肠道孤立肠淋巴组织形成缺陷。适应性免疫系统重建实验发现在ILC3中特异性缺失Setd2的Rag1-/-小鼠易感于肠道炎症并伴随RORγt+Treg的稳态维持缺陷。这可能是由于Setd2缺陷的NKp46-ILC3分泌GM-CSF降低,继而导致CD11b+CD103+树突状细胞减少导致的。研究人员进一步通过ATAC-seq的手段发现Setd2可通过影响ILC3亚群的染色质可及性从而调控基因表达。这些结果证实,在肠道免疫中,Setd2可以维持小鼠肠道ILC3的自稳态并对ILC3的亚群分布和功能有重要调控作用。


      中国科学院上海营养与健康研究所博士生畅佳丽为该论文的第一作者,邱菊研究员和上海交通大学生物医学工程学院李力研究员为共同通讯作者。该研究得中国科学技术部、国家自然科学基金委和上海市科学委员会的资助。


Setd2通过调控染色质开放程度而调控ILC3的各个亚群的分化和功能

原文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00271-6