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上海交大生物医学工程研究团队发表基因组结构重要新成果

时间:2018-05-18

2018年5月1日,生物医学工程学院王宽诚讲席教授邵志峰和特别研究员Daniel Czajkowsky博士所指导的团队在著名期刊《ACS Nano》上在线发表了题为“Super-resolution Imaging of Individual Human Subchromosomal Regions in Situ Reveals Nanoscopic Building Blocks of Higher-Order Structure”的学术论文,报道了运用超分辨光学显微技术研究哺乳动物细胞中染色质三维空间结构的重要结果。

人类基因组DNA是如何在细胞核中进行三维折叠并保持其功能稳定是目前细胞生物学中重大问题之一。目前熟知的是大约每200个碱基对的DNA会缠绕在核心组蛋白周围形成“念珠”状核小体,一种10纳米的纤维结构。在教科书中,更高阶的折叠是由这种10纳米纤维缠绕形成直径30纳米的螺旋结构,并进一步组装成更大的、直径120纳米的螺旋纤维。但是由于普通光学成像的分辨率的限制,这些螺旋结构一直缺乏直接的实验证据。近年来,超分辨光学显微技术的出现,比如随机光学重建显微技术(STORM),成功展示了直接解析细胞内接近20纳米细节结构的可能,为直接验证这一经典模型提供了新的途径。然而,由于某些原因人类细胞核内的DNA的STORM图像分辨率却只能达到80至100纳米,因此人类基因组的高级结构仍然尚未可知。

邵志峰教授和Daniel Czajkowsky博士领导的科研团队发展了新的技术方法,通过建立单染色体成像以及DNA直接标记等多种技术手段将人细胞核内基因组DNA的STORM图像分辨率大幅提高,达到了接近20纳米的理想水平。令人惊奇的是,他们并未发现经典模型中所描述的30纳米或120纳米的纤维结构。他们发现所有的染色质,不论其在细胞核内分布的位置,都是由三个不同压缩等级的结构所构成,即松散的染色质、由数千DNA碱基对凝缩而成的几十纳米的结构域(nanodomains)、以及这些纳米结构域形成的簇状(clusters)结构。这些结果提示,基因组的折叠仍然遵循一个逐级构建的过程,但在核小体之上,由若干核小体组成纳米结构域是其最基本的二级结构,而这些结构域的折叠密度大体不变。而更高阶的结构则是由这些纳米结构域的进一步折叠而形成。这些纳米结构域形成的机理尚不清楚,但是,现有的数据显示,它们的尺度与密度似乎和局部蛋白质的组成没有紧密关联。很显然,进一步揭示形成这些基本结构的分子机理,以及它们在细胞周期中的变化与保守,对于染色体生物学具有重要的意义,也是细胞生物学的核心问题之一。

论文的第一作者是系统生物医学研究院的博士研究生方珂。该项研究是在国家自然科学基金、上海交通大学和香港王宽诚教育基金会的支持下完成的。

      论文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.8b01963


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