在西方国家，前列腺癌是男性最常被诊断且致死率排在第三位的恶性肿瘤[1]。近年来，我国的前列腺癌发生率也呈现快速上升趋势。尽管在治疗初期，雄激素剥夺疗法（ADT）（一种前列腺癌的主要治疗手段）对大多数前列腺癌病人有效，但几乎所有经该疗法治疗的病人均会复发，并产生激素耐受性[2,3]。然而，前列腺癌激素非依赖性转化的调控机制仍未阐明[4]。近年来，越来越多的研究表明肿瘤微环境中的免疫细胞参与激素非依赖性前列腺癌的形成过程[5–7]。值得注意的是，在雄激素剥夺疗法治疗初期，T细胞在前列腺癌病人和小鼠模型的肿瘤微环境中大量扩增，暗示其可能在激素非依赖性前列腺癌的形成过程中发挥重要作用[8]。然而，T细胞是否参与肿瘤的激素非依赖转化及是哪类T细胞亚群在上述转化过程中发挥关键作用等问题依然不清楚。

10月8日，上海交通大学生物医学工程学院高维强研究组在Cell Research杂志在线发表了题为Elimination of CD4lowHLA-G+ T cells overcomes castration-resistance in prostate cancer therapy的最新研究成果，揭示了一群新的CD4+ T细胞亚群，CD4lowHLA-G+ T细胞，在前列腺癌的激素非依赖转化过程中发挥关键作用，并系统阐明了其的作用和形成机制。

该研究发现一群新的CD4⁺ T细胞亚群，CD4^lowHLA-G⁺ T细胞，在雄激素非依赖性前列腺癌形成早期特异出现。该群细胞为IL-4表达的T_H17细胞，其与病人雄激素非依赖性前列腺癌的形成相关且在小鼠前列腺癌的雄激素非依赖性转化过程中具有必要性。CD4^low(HLA-G⁺) T细胞可通过调控肿瘤微环境中CD11b^lowF4/80^hi肿瘤相关巨噬细胞的特性，促进肿瘤的雄激素非依赖性转化。雄激素剥夺治疗后，上调的PGE₂-EP2信号通路能通过扰乱胸腺中CD4⁺ T细胞的正常分化及外周免疫器官中CD4⁺ T细胞的正常极化过程，促进CD4^low(HLA-G⁺) T细胞的产生。在CD4^low(HLA-G⁺) T细胞出现初期，通过Celecoxib（PGE₂合成过程中关键酶COX₂的抑制剂）给药，抑制PGE₂-EP2信号通路，进而阻断CD4^low(HLA-G⁺) T细胞的产生，能有效抑制雄激素非依赖性前列腺癌的形成。该项研究不仅首次证实了一群新的CD4⁺ T细胞亚群，CD4^low(HLA-G⁺) T细胞，参与前列腺癌的雄激素非依赖性转化，而且阐明了其的作用和形成机制，为临床雄激素非依赖性前列腺癌的诊断指标和治疗靶标的发掘奠定了基础。

上海交通大学生物医学工程学院博士生王超是文章的第一作者，高维强教授和张岩为共同通讯作者。该研究受到科技部国家重点研发计划重点专项、国家自然科学基金面上项目、上海市科委重点资助项目及王宽诚教育基金等资助。

参考文献

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017; 67:7–30.

2. Warde P, Mason M, Ding K, et al. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: A randomised, phase 3 trial. Lancet 2011; 378:2104–2111.

3. Widmark A, Klepp O, Solberg A, et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009; 373:301–308.

4. Watson PA, Arora VK, Sawyers CL. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nat Rev Cancer 2015; 15:701–711.

5. Modena A, Ciccarese C, Iacovelli R, et al. Immune checkpoint inhibitors and prostate cancer: A new frontier? Oncol Rev 2016; 10.

6. Atala A. B-cell-derived lymphotoxin promotes castration-resistant prostate cancer. Nature 2010; 464:302.

7. Drake CG, Doody ADH, Mihalyo MA, et al. Androgen ablation mitigates tolerance to a prostate/prostate cancer-restricted antigen. Cancer Cell 2005; 7:239–249.

8. Pu Y, Xu M, Liang Y, et al. Androgen receptor antagonists compromise T cell response against prostate cancer leading to early tumor relapse. Sci Transl Med 2016; 8:333ra47-333ra47.

作者:张岩

供稿单位：科研与学科办