Nature communications 李力组合作发现Setd2调控调节性T细胞抑制肠道炎症的机制

2022年12月3日，上海交通大学生物医学工程学院李力研究员、中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究员和上海交通大学医学院附属同仁医院盛慧明教授在国际学术期刊《Nature Communications》在线发表了题为"Setd2 supports GATA3⁺ST2⁺thymic-derived Treg cells and suppresses intestinal inflammation"的最新研究成果。该研究探索了Setd2对调节性T细胞亚群的表观和转录调控机制。

SETD2是一种重要的组蛋白甲基转移酶，主要负责H3K36位点的三甲基化。李力研究员近年来在这一领域进行了大量肿瘤和发育疾病相关的研究（Zuo et al, J Bio Chem, 2018; Wang et al, PLoS Biol, 2018; Xu et al, Nat Genet, 2019; Ji et al, Nat Commun, 2019; Niu et al, Gut, 2020; Li et al, Hepatology, 2020; Li et al, Cell Proliferat, 2021；Rao et al, Cancer Res, 2021）。前期工作表明，SETD2的活性与肠炎密切相关（Liu et al, Redox Biol, 2021；Chang et al, Cell Rep, 2022）调节性T（Treg）细胞是一群具有免疫抑制功能的细胞，能够通过多种机制影响肠炎和肠癌发生进展。按照发育来源进一步划分为胸腺源性Treg（tTreg）细胞和外周 Treg（pTreg）细胞两个亚群。其分化和功能受多种因素调控，但Setd2对Treg细胞相关的表观遗传修饰调控机制尚不清楚。

该研究发现Setd2可以维持小鼠肠道以及其相关淋巴组织中Treg细胞的自稳态，并对肠道tTreg细胞GATA3和ST2的表达有支持作用，并抑制肠道炎症性疾病的发生。Setd2是Treg细胞抑制T细胞激活所必需的，Setd2缺失导致肠道以及外周淋巴器官中T细胞高度活化。Setd2主要通过影响Treg细胞的存活来维持Treg细胞的稳态，而且是Treg细胞抑制CD45RBhigh致病性T细胞引发的肠炎以及TNBS诱导的肠炎所必需的。Setd2缺失导致肠道中Helios⁺tTreg细胞百分比降低，RORγt⁺pTreg细胞百分比增加。同时研究人员还发现Setd2支持肠道中GATA3+ST2+tTreg细胞，促进tTreg细胞中GATA3和ST2的表达以及相互促进作用。IL-33在Foxp3^Cre-YFPSetd2^flox/flox小鼠中优先促进Th2细胞而不是GATA3⁺Treg细胞，证实了Treg细胞中Setd2表达对Th2反应的约束。研究人员进一步通过CHIP-seq和CUT&Tag发现，Setd2通过调控有H3K36me3丰富沉积的启动子和基因内增强子的活性来调控靶基因（包括Il1rl1）的转录。该工作为阐释免疫细胞的表观遗传调控在肠炎、肠癌发生发展中的作用提供了理论基础。

中国科学院上海营养与健康研究所博士生丁朝云、已毕业博士生蔡婷为该论文的第一作者，上海交通大学生物医学工程学院李力研究员、中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究员和上海交通大学医学院附属同仁医院盛慧明教授为共同通讯作者。该研究得到了中国科学技术部、国家自然科学基金委和上海市科学技术委员会的资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-35250-0

Setd2调控肠道tTreg细胞中靶基因的表达，同时影响肠道Treg细胞的稳态，抑制肠道Th2反应。

作者：冯文心

编辑：何牧航